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浙江大学医学院王晓健/林文龙团队发现肿瘤免疫治疗最新靶点发布日期:2024-01-18 15:58:48 浏览次数:

导读 肿瘤细胞与宿主免疫微环境之间的相互作用,特别是涉及浸润免疫细胞的相互作用,构成了疾病进展、转移和复发的关键决定因素。


1月16日,浙江大学医学院王晓健、林文龙共同通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“Protein Kinase STK24 Promotes Tumor Immune Evasion via the AKT-PD-L1 Axis”的研究论文,研究揭示了STK24在通过磷酸化AKT和促进PD-L1表达来协调肿瘤免疫逃逸反应中的关键作用。STK24抑制有效地克服了肿瘤对抗PD1疗法的内在抵抗。鉴于STK24基因在多种肿瘤组织中的上调表达以及其与不良生存率的相关性,STK24可能是开发更有效的免疫治疗干预措施的有希望的靶点。

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01 研究背景

针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或程序性细胞死亡配体1(PD-L1)的免疫检查点阻断剂,在一部分癌症患者中表现出显著的疗效,包括非小细胞肺癌(NSCLC)、转移性黑色素瘤和微卫星不稳定肿瘤。然而,免疫激活治疗的广泛临床成功仍然有限。大多数患者表现出较差的反应,因为肿瘤免疫逃逸和对α-PD-1/PD-L1治疗的耐药性。

丝氨酸/苏氨酸激酶STK24属于Ste20家族的生发中心激酶(GCK)III亚家族,主要涉及激活调控多种细胞功能(包括细胞凋亡和细胞迁移)的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联反应。

02 研究进展

在这项研究中,研究人员发现STK24通过削弱肿瘤免疫力来促进肿瘤发生。在免疫缺陷小鼠中,STK24缺陷对肿瘤形成没有明显影响,但在免疫正常的小鼠中显著阻碍肿瘤生长,并伴随着细胞毒性CD8+T细胞和自然杀伤(NK)细胞在肿瘤组织中的增加浸润。研究人员进一步发现,STK24通过磷酸化AKT的一个先前未被发现的Thr21位点来增强肿瘤细胞中PD-L1的表达。STK24缺陷显著提高了抗PD-1免疫治疗的疗效。STK24的表达水平与AKT Thr21磷酸化和PD-L1的表达呈正相关,与CD8+T细胞的浸润和患者的生存结果呈负相关。

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STK24的下调克服了肿瘤对抗PD-1阻断免疫疗法的耐药性


03 研究结果

综上所述,研究揭示了STK24在通过磷酸化AKT和促进PD-L1表达来协调肿瘤免疫逃逸反应中的关键作用。STK24抑制有效地克服了肿瘤对抗PD1疗法的内在抵抗。鉴于STK24基因在多种肿瘤组织中的上调表达以及其与不良生存率的相关性,STK24可能是开发更有效的免疫治疗干预措施的有希望的靶点。

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